Os mamíferos tiveram origem num grupo extinto de répteis sinapsídeos, os terapsídeos, que viveram entre o Pérmico Médio e o final do Triásico. Os terapsídeos eram répteis mamaliformes e mamíferos reptilianos, que possuíam já um esqueleto e dentição característica dos mamíferos e desenvolveram a endotermia. Estes animais foram os vertebrados dominantes durante o período final do Pérmico e foram o único grupo de sinapsídeos que sobreviveu à grande extinção maciça que se deu na transição Pérmico-Triásico. Um dos grupos de terapsídeos que sobreviveu a esta extinção, diversificou-se no início do Triásico e, até ao final deste período, vai dar origem aos verdadeiros mamíferos.
No entanto, a linhagem dos diapsídeos, répteis que deram origem aos dinossáurios, diversificou-se e acabou por dominar o mundo durante mais de 150 milhões de anos. Os mamíferos estiveram presentes durante todo este período, através de espécies nocturnas de pequenas dimensões, evitando assim a competição directa dos répteis, que eram animais essencialmente diurnos. Apesar dos mamíferos do Triásico terem desenvolvido quase todos os atributos dos mamíferos modernos, tiveram de esperar cerca de 150 milhões de anos para atingirem a sua maior diversidade.
Morganucodon, mamífero insectívoro do Triásico.
Os primeiros mamíferos verdadeiros aparecem no registo fóssil no final do Triásico. Posteriormente, durante o Jurássico produz-se a primeira radiação adaptativa do grupo. Os Monotrematos, grupo de mamíferos que pertence, entre outros o ornitorrinco, formam actualmente uma fauna residual especializada com características muito primitivas, e da qual quase não se conhecem representantes fósseis. A sua origem e antecessores mesozóicos constituem uma questão por resolver. Durante o Cretácico Superior dá-se a origem dos grupos que compreendem a quase totalidade dos mamíferos terciários e actuais, os Marsupiais e os Placentados. No início do Cenozóico estes grupos sofrem uma grande radiação e diversificação, que dá origem aos principais grupos de mamíferos actuais.
Esta grande radiação é atribuída, parcialmente, à desocupação de diversos nichos ecológicos terrestres ocupados pelos dinossáurios e outros grupos animais, que se extinguiram no fim do Cretácico. Após a extinção dos dinossáurios, a grande parte destes nichos vai ficar desocupada, o que permite a sua ocupação pelos mamíferos, que puderam diversificar-se dando origem à maioria das linhagens modernas. O resultado desta radiação é a grande diversidade de mamíferos vivos e fósseis, que acabaram por se tornar, juntamente com as aves, um dos grupos de vertebrados terrestres dominantes na Terra.